Du sémaglutide au rétatrutide : une liste de lecture pour chercheurs

Le champ de la recherche sur les incrétines a traversé trois générations en moins de deux décennies : agonistes mono-récepteurs du GLP-1, agonistes doubles GIP/GLP-1, et maintenant triple-agonistes qui ajoutent l'activité au récepteur du glucagon. Chaque génération a produit des effets rapportés plus importants sur le poids corporel et les marqueurs glycémiques dans les essais cliniques, et chacune a soulevé un nouvel ensemble de questions mécanistiques. Pour les chercheurs qui suivent cette progression, la littérature publiée sur le sémaglutide, le tirzépatide et le rétatrutide forme une liste de lecture quasi linéaire — dont les entrées les plus récentes sont encore en train de s'écrire.

La référence mono-agoniste : ce que le sémaglutide a établi

Le sémaglutide est un agoniste à action prolongée du récepteur du GLP-1 développé à l'origine pour le diabète de type 2 et étudié plus tard pour la gestion chronique du poids. Le programme STEP — une série d'essais de phase 3 publiés entre 2021 et 2023 — a rapporté des réductions pondérales moyennes de l'ordre d'environ 15 % par rapport à la valeur initiale à 68 semaines chez des adultes obèses, accompagnées d'améliorations de l'HbA1c, de la pression artérielle systolique et de plusieurs fractions lipidiques. L'essai SELECT sur les paramètres cardiovasculaires, rapporté par Lincoff et coll. en 2023, a élargi le portrait en signalant une réduction des événements cardiovasculaires majeurs chez les participants atteints de maladie cardiovasculaire établie et de surpoids ou d'obésité.

Sur le plan mécanistique, le sémaglutide agit principalement sur les récepteurs du GLP-1 exprimés dans les cellules bêta pancréatiques, le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal. Les effets rapportés incluent la sécrétion d'insuline glucose-dépendante, le ralentissement de la vidange gastrique et la suppression centrale de l'appétit via les circuits hypothalamiques et du tronc cérébral. Dans les travaux pharmacocinétiques publiés, la demi-vie d'environ une semaine de la molécule est attribuée à la liaison à l'albumine via une chaîne latérale d'acide gras et à des substitutions qui réduisent la dégradation par la DPP-4.

L'ère mono-agoniste a aussi établi le profil de tolérance auquel les agents ultérieurs seraient comparés. Les effets indésirables gastro-intestinaux — nausée, vomissement, diarrhée et constipation — ont été les observations émergentes du traitement les plus fréquemment rapportées dans les essais STEP, typiquement concentrées pendant l'escalade de dose. Des signaux plus rares concernant la pancréatite, la maladie vésiculaire et les tumeurs des cellules C thyroïdiennes dans les modèles rongeurs ont été signalés dans la documentation réglementaire et continuent d'être étudiés. Les chercheurs qui passent en revue les triple-agonistes plus récents utilisent généralement ce profil d'effets indésirables comme point de référence.

L'étape du double-agoniste : le tirzépatide et la question du GIP

Le tirzépatide a ajouté l'activité du récepteur du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) à l'agonisme du GLP-1 dans une seule molécule. Dans les essais SURPASS sur le diabète de type 2 et les essais SURMOUNT sur l'obésité, les investigateurs ont rapporté des réductions de l'HbA1c et des réductions pondérales qui dépassaient celles historiquement observées avec les mono-agonistes du GLP-1. SURMOUNT-1, publié par Jastreboff et coll. en 2022, a rapporté des réductions pondérales moyennes d'environ 15 %, 20 % et 21 % à 72 semaines aux doses hebdomadaires de 5 mg, 10 mg et 15 mg respectivement, contre environ 3 % avec le placebo.

L'interprétation de la contribution du GIP est elle-même un domaine de recherche actif. Les travaux classiques des années 1990 et du début des années 2000 suggéraient qu'un agonisme du récepteur du GIP seul avait un effet minime sur le poids corporel et, dans certains modèles rongeurs, était associé à une prise de poids plutôt qu'à une perte. Des travaux plus récents — incluant des études de Müller, Finan et leurs collaborateurs — ont proposé que l'activité du récepteur du GIP dans des régions du système nerveux central et dans le tissu adipeux puisse compléter la signalisation du GLP-1, possiblement en modulant les seuils de nausée et en affectant la gestion lipidique des adipocytes. Que ce soit l'agonisme du GIP, l'antagonisme du GIP ou un certain biais de signalisation qui soit responsable des effets incrémentiels observés avec le tirzépatide est, dans les revues publiées, encore décrit comme non tranché.

Du point de vue d'un chercheur, l'ensemble de données cliniques du tirzépatide est maintenant assez substantiel pour servir de second point de référence. Il étend la référence GLP-1 sans la remplacer, et il introduit la notion — amplifiée plus tard par le rétatrutide — selon laquelle combiner les activités sur récepteurs incrétines dans un seul peptide peut produire des effets qui ne sont pas simplement additifs par rapport aux données mono-agonistes.

L'hypothèse triple-agoniste : ajouter le glucagon

Le rétatrutide étend l'approche combinatoire en ajoutant l'agonisme au récepteur du glucagon à l'activité GIP et GLP-1. À première lecture, ajouter une activité glucagon à un composé de gestion du poids semble contre-intuitif — le glucagon est historiquement associé à la production hépatique de glucose et à l'hyperglycémie. L'hypothèse sous-tendant la conception triple-agoniste, développée à travers les travaux de Finan, DiMarchi, Tschöp et leurs collaborateurs dans les années 2010, positionne une activité de bas niveau au récepteur du glucagon comme augmentant la dépense énergétique et favorisant l'oxydation lipidique hépatique, tandis que l'activité concomitante du GLP-1 compense l'effet glycémique en stimulant la sécrétion d'insuline et en supprimant l'appétit.

L'essai de phase 2 sur l'obésité, rapporté par Jastreboff et coll. dans le New England Journal of Medicine en 2023, a décrit des réductions pondérales moyennes à 48 semaines d'environ 17 % à 4 mg par semaine, environ 22 % à 8 mg, et environ 24 % à 12 mg, comparativement à environ 2 % sous placebo. Les courbes dans les figures publiées n'avaient pas clairement plafonné à la fin de la période de traitement, ce que plusieurs éditorialistes ont noté comme inhabituel pour la pharmacologie de la perte de poids à cette échelle. Un essai de phase 2 distinct sur le diabète de type 2, publié dans The Lancet la même année par Rosenstock et coll., a rapporté des réductions de l'HbA1c et des réductions pondérales cohérentes avec les données sur l'obésité.

Une étude de phase 2 sur la stéatose hépatique métabolique (MASLD), rapportée par Sanyal et coll. en 2024, a décrit des réductions du contenu en graisse hépatique mesurées par MRI-PDFF qui étaient plus importantes que celles historiquement rapportées avec les mono-agonistes du GLP-1 à des durées d'exposition comparables. Les chercheurs intéressés par les paramètres hépatiques ont cité cette étude comme preuve préliminaire que la contribution du récepteur du glucagon pourrait être particulièrement pertinente au niveau du foie — bien que l'essai n'ait pas été conçu ni doté de la puissance nécessaire pour des paramètres histologiques, et que des travaux confirmatifs de phase 3 soient en cours.

Pourquoi l'argument du tissu adipeux importe

Une grande part de l'intérêt mécanistique pour le triple-agonisme se concentre sur le tissu adipeux. Dans les travaux publiés chez le rongeur des groupes Tschöp et DiMarchi, des agonistes unimoléculaires GIP/GLP-1/glucagon ont produit des réductions de masse grasse plus importantes que celles attribuables à la seule suppression de la prise alimentaire, suggérant une composante d'augmentation de la dépense énergétique ou d'utilisation modifiée des substrats. Les données de calorimétrie indirecte dans ces études animales ont rapporté une consommation d'oxygène élevée pendant la phase active, et les données d'expression génique dans le tissu adipeux blanc et brun ont rapporté des changements compatibles avec une oxydation lipidique accrue.

Que ces résultats chez le rongeur se traduisent quantitativement chez l'humain est l'une des questions ouvertes du domaine. Les données de calorimétrie indirecte chez l'humain sur le rétatrutide sont rares dans la littérature publiée à l'heure actuelle. L'essai de phase 2 sur l'obésité a rapporté des changements de composition corporelle par DXA dans un sous-ensemble de participants, les auteurs notant qu'une proportion substantielle du poids perdu était de la masse grasse plutôt que de la masse maigre. Ces résultats DXA sont compatibles avec, mais ne prouvent pas, un mécanisme spécifique au tissu adipeux.

Pour les chercheurs comparant des composés, la question pratique est de savoir si le profil triple-agoniste modifie le ratio de perte de masse grasse sur perte de masse maigre, ou modifie la distribution régionale de la graisse — particulièrement viscérale par rapport à sous-cutanée — par rapport aux double- ou mono-agonistes. Des essais publiés en tête à tête abordant cette question directement n'existent pas encore ; les comparaisons reposent actuellement sur des inférences entre essais, qui sont méthodologiquement limitées.

Ce que la liste de lecture devrait inclure

Un chercheur assemblant une revue de littérature sur cette progression peut raisonnablement organiser la lecture chronologiquement et par combinaison de récepteurs. Un ensemble minimal d'entrées devrait inclure :

• Les articles fondateurs de pharmacologie du GLP-1 des laboratoires Holst et Drucker, couvrant la fin des années 1990 jusqu'aux années 2010.
• Les rapports d'essais SUSTAIN, STEP et SELECT sur le sémaglutide.
• Les rapports d'essais SURPASS et SURMOUNT sur le tirzépatide, ainsi que les revues mécanistiques de la biologie du récepteur du GIP de Müller, Finan et leurs collaborateurs.
• Les rapports d'essais de phase 2 sur l'obésité, le diabète de type 2 et la MASLD pour le rétatrutide de 2023–2024.
• Les articles de conception multi-agoniste unimoléculaire de Finan, DiMarchi et Tschöp (à partir de 2013), qui décrivent la justification préclinique.
• Les articles de revue sur la biologie du récepteur du glucagon, incluant les travaux historiques sur les effets du glucagon sur le métabolisme lipidique hépatique et la dépense énergétique.

Les lacunes de la littérature actuelle valent aussi la peine d'être cataloguées explicitement. Il n'existe, à l'heure actuelle, aucun résultat d'essai de phase 3 sur le rétatrutide publié dans une forme évaluée par les pairs ; aucun essai publié en tête à tête contre le tirzépatide ou le sémaglutide à des expositions appariées ; des données humaines limitées sur les paramètres de composition corporelle au-delà des sous-ensembles DXA ; et des données limitées d'innocuité à long terme au-delà des fenêtres de suivi de phase 2. Les chercheurs qui passent en revue cette classe de composés devraient traiter les preuves triple-agonistes comme préliminaires et fondées sur des essais, et non comme des connaissances cliniques établies.

Différences mécanistiques en un seul cadre

Il peut être utile de résumer les trois générations en un raccourci mécanistique, en gardant à l'esprit que tout raccourci simplifie à l'excès.

• Sémaglutide (GLP-1) : sécrétion d'insuline glucose-dépendante ; suppression centrale de l'appétit ; ralentissement de la vidange gastrique. Réductions pondérales rapportées d'environ 15 % aux doses de phase 3.
• Tirzépatide (GIP + GLP-1) : effets du GLP-1 plus activité du récepteur du GIP, qui dans les travaux publiés peut contribuer via des mécanismes centraux et adipeux qui demeurent à l'étude. Réductions pondérales rapportées d'environ 20–22 % aux doses plus élevées de phase 3.
• Rétatrutide (GIP + GLP-1 + glucagon) : ajoute l'agonisme du récepteur du glucagon, hypothétiquement pour augmenter la dépense énergétique et l'oxydation lipidique hépatique. Réductions pondérales rapportées jusqu'à environ 24 % à 48 semaines en phase 2, avec une courbe dose-réponse qui n'a pas clairement plafonné.

La progression numérique d'environ 15 % à environ 20 % puis à environ 24 % est frappante, mais les chercheurs qui lisent les essais noteront que les populations, les durées et les schémas d'escalade diffèrent d'une étude à l'autre. Les changements d'étape ne sont pas strictement comparables, et les commentateurs plus prudents du domaine ont signalé la nécessité de comparaisons en tête à tête au sein d'un même essai avant que la progression puisse être décrite comme une véritable dose-réponse en complexité de récepteurs.

Questions ouvertes

Plusieurs questions demeurent non résolues dans la littérature publique.

• Les paramètres cardiovasculaires à long terme pour le tirzépatide et le rétatrutide ne sont pas encore rapportés ; les données SELECT du sémaglutide ne s'étendent pas directement à des composés ayant des profils de récepteurs différents.
• La contribution relative de chaque récepteur dans le tirzépatide et le rétatrutide demeure inférée plutôt que directement mesurée chez l'humain ; les études de co-administration avec des antagonistes sélectifs de récepteurs chez l'humain sont rares.
• Les paramètres hépatiques — particulièrement les paramètres histologiques en MASLD et MASH — sont à l'étude active en phase 3 mais ne sont pas encore rapportés sous forme évaluée par les pairs pour le rétatrutide.
• Les effets sur la composition corporelle, incluant la distribution de la graisse viscérale par rapport à sous-cutanée et la préservation de la masse maigre, ne sont rapportés que dans des sous-ensembles d'essais, et des comparaisons directes entre les trois composés n'existent pas encore.
• La durabilité de l'effet après arrêt — une limitation bien caractérisée du sémaglutide dans l'extension STEP 4 — n'a pas été rapportée de manière exhaustive pour le tirzépatide ou le rétatrutide à des durées de suivi appariées.

Pour les chercheurs qui suivent cette classe de composés, l'implication pratique est que la liste de lecture est encore en train de s'écrire. Le dossier évalué par les pairs soutient l'affirmation claire selon laquelle les peptides triple-agonistes ont produit des effets pondéraux et métaboliques de phase 2 plus importants que les agents incrétines de génération antérieure dans les essais publiés à ce jour. Il ne soutient pas encore d'affirmations plus fortes sur le mécanisme, la durabilité ou l'innocuité comparative. Ces entrées de la liste de lecture sont, pour l'instant, à venir.