Premier protocole SARMs : référence prudente pour débutants

Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes (SARMs) occupent une position inhabituelle dans la littérature préclinique : ils se lient au récepteur androgène avec une sélectivité tissulaire, produisant une signalisation anabolique dans le muscle et l'os tout en — dans les travaux publiés sur rongeurs — épargnant à divers degrés les tissus prostatique et sébacé. Pour les chercheurs concevant un premier protocole, la question opérationnelle n'est pas quel composé produit la plus grande taille d'effet, mais lequel produit un effet caractérisable avec la plus faible perturbation en aval de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG). Cet article décrit un cadre de départ prudent construit autour de deux des composés les plus largement étudiés, la logique de dosage qui les sous-tend, ainsi que les étapes de suivi et de post-cycle qu'un protocole défendable exige.

Choisir un composé de départ

Les deux SARMs au dossier évalué par les pairs le plus fourni sont l'Ostarine (MK-2866, énobosarm) et le RAD-140 (testolone). Les deux ont franchi les phases précoces d'essais humains — l'Ostarine dans des populations atteintes de cachexie et de sarcopénie, le RAD-140 dans le cancer du sein et des indications hormonales — ce qui donne aux chercheurs accès à des profils pharmacocinétiques, à des schémas d'événements indésirables observés et à des plages dose-réponse que la plupart des autres composés de cette classe ne possèdent pas.

L'Ostarine est généralement le premier choix le plus prudent. Dans l'essai de phase II de Dalton et coll. en 2011 portant sur la perte musculaire associée au cancer, des doses orales quotidiennes de 1 à 3 mg ont produit des gains mesurables de masse maigre sur 16 semaines, et l'étude de suivi de Dobs et coll. en 2013 chez des patients cachectiques a utilisé des plages comparables avec une suppression modeste de la testostérone endogène et une courbe de récupération prévisible. À des doses de recherche supérieures à cette fenêtre clinique, la suppression devient plus prononcée, mais la demi-vie du composé (rapportée autour de 24 heures) et son affinité plus faible par rapport au RAD-140 le rendent indulgent pour un premier protocole.

Le RAD-140 produit un signal anabolique plus fort par milligramme mais constitue une intervention proportionnellement plus tranchante. Dans plusieurs études sur rongeurs, dont les travaux de Miller et coll. (2011), le RAD-140 a démontré une sélectivité anabolique-androgénique élevée dans le tissu musculaire avec un effet relativement favorable sur le poids prostatique comparativement à la testostérone propionate. Cependant, la suppression de l'hormone lutéinisante et de la testostérone endogène dans les modèles animaux est constante et dose-dépendante, et les rapports anecdotiques humains — qui doivent être traités comme des données de faible qualité — décrivent des décalages cardiovasculaires et lipidiques plus marqués que pour l'Ostarine à puissance perçue équivalente.

Un premier protocole défendable choisit donc l'un des deux suivants, et non les deux :

• Ostarine, 20 à 25 mg une fois par jour, pendant 12 semaines. La durée plus longue compense le signal plus doux et permet une attribution plus claire des changements observés.
• RAD-140, 10 mg une fois par jour, pendant 8 semaines. La durée plus courte reflète la courbe de suppression plus forte et la préférence pour quitter le cycle avant que les marqueurs lipidiques et HPG ne s'écartent davantage de la valeur initiale.

L'empilement (« stacking ») n'est pas approprié pour un premier protocole. Faire tourner deux composés simultanément rend impossible l'attribution de tout résultat observé — bénéfique ou indésirable — à une seule variable, et aggrave la charge suppressive sur l'axe HPG.

Constance et synchronisation du dosage

Les SARMs sont biodisponibles par voie orale et, pour l'Ostarine comme pour le RAD-140, ont des demi-vies suffisamment longues (environ 16 à 24 heures dans les données publiées) pour qu'une seule dose quotidienne produise des concentrations plasmatiques stables une fois l'état stationnaire atteint. Fractionner la dose au cours de la journée n'offre aucun avantage pharmacocinétique dans la plupart des modèles rapportés et multiplie les occasions d'oublier une administration.

L'implication pratique est que les chercheurs devraient fixer une heure de prise et s'y tenir tout au long du cycle. Le dosage matinal avec une petite quantité de matières grasses alimentaires est le choix conventionnel, principalement parce qu'il produit un schéma d'absorption prévisible et aligne la fenêtre de pic plasmatique avec la portion active de la journée pour l'observation du sujet. Le dosage en soirée est acceptable s'il est tenu de façon constante, bien que certains travaux sur rongeurs suggèrent de légers effets sur l'architecture du sommeil à doses plus élevées, ce qui peut confondre l'observation si la synchronisation du protocole se déplace.

Deux points méritent d'être soulignés. Premièrement, doser « uniquement les jours d'entraînement » ou alterner les jours marche/arrêt à l'intérieur d'un même cycle n'a aucune justification publiée pour les SARMs et perturbe la cinétique d'état stationnaire sans aucun bénéfice compensateur. Deuxièmement, augmenter la dose en milieu de cycle — un schéma parfois transposé des cadres anabolisants stéroïdiens — mine l'attribuabilité des effets observés. La dose choisie en semaine un devrait être la dose maintenue jusqu'à la dernière semaine, le cycle se terminant à l'horaire prévu plutôt qu'étant prolongé.

Suppression : ce à quoi s'attendre et comment la suivre

L'Ostarine et le RAD-140 suppriment tous deux la production endogène de testostérone de manière dose- et durée-dépendante. Le mécanisme est simple : le composé active suffisamment le récepteur androgène au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse pour réduire la signalisation GnRH et LH, ce qui à son tour réduit la production testiculaire de testostérone. Dans les données Ostarine de Dobs et coll., la suppression était mesurable mais partielle aux doses cliniques ; aux doses de recherche utilisées dans les protocoles débutants, la suppression devrait être attendue plus substantielle mais encore récupérable dans une fenêtre post-cycle standard pour la plupart des sujets.

Les marqueurs qui comptent pour le suivi de la suppression sont la testostérone totale, la testostérone libre, la LH, la FSH, la SHBG et l'estradiol. Un bilan hormonal complet effectué dans la semaine précédant le début du cycle établit une référence individualisée. Un prélèvement à mi-cycle — semaine 4 pour un protocole RAD-140 de 8 semaines, semaine 6 pour un protocole Ostarine de 12 semaines — confirme le schéma de suppression attendu et signale les réponses inhabituelles. Un prélèvement post-PCT, effectué environ quatre semaines après la dernière dose de PCT, confirme la récupération à l'intérieur de la plage initiale.

Au-delà du bilan HPG, un ensemble minimal responsable de marqueurs comprend :

• Bilan lipidique (cholestérol total, LDL, HDL, triglycérides). Les deux composés ont été rapportés comme abaissant le HDL dans des données préliminaires ; cela est typiquement transitoire mais doit être suivi.
• Enzymes hépatiques (ALT, AST, GGT). Les modulateurs AR oraux non stéroïdiens ont montré des élévations enzymatiques chez une minorité de cas ; une élévation persistante est une condition d'arrêt.
• Hémogramme complet et bilan métabolique de base comme plancher de santé général.

Ces trois bilans, effectués au départ, à mi-cycle et après la PCT, donnent à un protocole de recherche une colonne vertébrale de suivi défendable. Les protocoles qui omettent les analyses sanguines ne peuvent pas distinguer de manière significative une réponse physiologique attendue d'une réponse indésirable.

HCG pendant le cycle : optionnelle, et seulement pour les protocoles plus longs

La gonadotrophine chorionique humaine (HCG) imite la LH au niveau testiculaire, maintenant la testostérone intratesticulaire et le volume testiculaire pendant un cycle où la production hypophysaire de LH est supprimée. Dans les protocoles anabolisants stéroïdiens traditionnels, la HCG est administrée pendant le cycle pour prévenir l'atrophie testiculaire qui accompagne autrement une suppression prolongée. Pour les SARMs — et particulièrement pour un premier cycle SARMs — le calcul est différent.

Pour un protocole RAD-140 de 8 semaines, la HCG est généralement inutile. La suppression est présente mais la durée est suffisamment courte pour que la fonction testiculaire récupère typiquement pendant une PCT standard sans intervention supplémentaire. Ajouter de la HCG à un cycle court introduit une seconde variable qui complique l'attribution sans bénéfice clair.

Pour un protocole Ostarine de 12 semaines, la HCG à 500 UI sous-cutanée un jour sur deux pendant les trois à quatre dernières semaines du cycle constitue un ajout optionnel défendable. La justification est spécifiquement de réduire la profondeur de la désensibilisation testiculaire à l'approche de la PCT, et non de contrer directement la suppression médiée par les SARMs. Les chercheurs qui choisissent de l'inclure devraient la documenter comme un élément distinct du protocole et en tenir compte lors de l'interprétation de la récupération post-cycle de la LH et de la testostérone.

La HCG ne devrait pas être administrée comme substitut à la PCT, ni poursuivie dans la fenêtre de PCT. Son rôle est de maintenir la réactivité testiculaire afin que le composé de PCT dispose d'un tissu fonctionnel auquel signaler.

Thérapie post-cycle : non négociable

Le consensus dans la littérature préclinique et les protocoles débutants documentés est que tout cycle de SARMs produisant une suppression mesurable nécessite une phase structurée de thérapie post-cycle. La PCT pour un protocole débutant est étroite dans sa portée : un seul modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM), à dose prudente, pour une durée fixe, débutant le lendemain de la dernière dose du cycle.

La PCT débutante standard est le tamoxifène (Nolvadex) à 20 mg une fois par jour pendant quatre semaines. Le tamoxifène bloque le rétrocontrôle œstrogénique au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse, ce qui restaure la pulsatilité de la GnRH et entraîne la récupération de la production endogène de LH, FSH et testostérone. Il est préféré au clomifène pour un premier protocole parce que le profil d'effets secondaires est généralement plus doux dans les données rapportées et que la dose de 20 mg est bien en deçà de la plage associée aux troubles visuels rapportés à des doses plus élevées de SERM.

Une durée de quatre semaines est appropriée à la fois pour les protocoles RAD-140 de 8 semaines et Ostarine de 12 semaines décrits ci-dessus. Prolonger la PCT au-delà de quatre semaines sans analyses sanguines montrant une récupération incomplète n'est pas indiqué ; la prolonger sur la base de marqueurs subjectifs seuls risque sa propre perturbation de l'axe HPG.

Commencer la PCT immédiatement après la dernière dose du cycle — plutôt que d'attendre une période d'élimination — est conventionnel pour les SARMs parce que les demi-vies sont courtes par rapport aux esters de testostérone, et retarder la PCT permet à la suppression de s'approfondir pendant que le composé s'élimine. Le prélèvement sanguin post-PCT, effectué quatre semaines après la dernière dose de tamoxifène, est la vérification objective de la complétude de la récupération.

Mettre l'ensemble du protocole bout à bout

Un premier protocole SARMs prudent, exprimé de bout en bout, ressemble à ceci :

• Semaines -1 à 0 : analyses sanguines de référence (bilan HPG, bilan lipidique, enzymes hépatiques, hémogramme complet, bilan métabolique de base).
• Semaines 1 à 8 ou 1 à 12 : composé principal à la dose quotidienne indiquée ci-dessus, maintenue constante.
• Mi-cycle (semaine 4 ou semaine 6) : répétition du bilan HPG, du bilan lipidique et des enzymes hépatiques.
• Optionnel (semaines 9 à 12 du protocole Ostarine seulement) : HCG 500 UI sous-cutanée un jour sur deux.
• Lendemain de la dernière dose du cycle : débuter le tamoxifène 20 mg par jour pendant quatre semaines.
• Quatre semaines après la dernière dose de PCT : bilan sanguin complet de répétition pour confirmer la récupération.

La discipline dans ce cadre se trouve autant dans ce qu'il exclut que dans ce qu'il contient. Un seul composé, une dose fixe, une durée fixe, une PCT documentée et trois prélèvements sanguins. Ajouter des composés, prolonger la durée, augmenter la dose en milieu de cycle ou substituer la PCT par des alternatives « naturelles » en vente libre éloigne tous le protocole de quelque chose de caractérisable vers quelque chose qui ne peut être évalué.

Questions ouvertes

Plusieurs aspects de la pharmacologie des SARMs restent sous-caractérisés d'une manière qui devrait éclairer la façon dont les chercheurs interprètent leurs propres données. Les résultats cardiovasculaires à long terme au-delà de la fenêtre de 12 à 16 semaines de la plupart des essais publiés ne sont pas bien établis. La question de savoir si des cycles répétés produisent des effets lipidiques ou hépatiques cumulatifs reste ouverte. Le profil de sélectivité tissulaire qui définit la classe de composés semble être dose-dépendant, et la dose à laquelle la sélectivité se dégrade n'a pas été précisément cartographiée pour la plupart des SARMs en dehors de l'Ostarine. Les chercheurs effectuant un premier protocole devraient traiter leurs propres analyses sanguines comme le signal principal et la littérature publiée comme un cadre d'interprétation, plutôt que comme un substitut à un suivi individualisé.