SS-31 vs MOTS-c : Quel peptide mitochondrial vous convient le mieux ?

Vos mitochondries produisent 90 % de votre énergie cellulaire. Lorsqu'elles déclinent — par le vieillissement, les dommages oxydatifs, la sédentarité ou les maladies métaboliques — tout en aval souffre : fonction cérébrale, performance musculaire, taux métabolique, fonction immunitaire et réparation cellulaire. Deux peptides ont émergé comme les principaux candidats pour l'optimisation mitochondriale, mais ils attaquent le problème sous des angles complètement différents.

Le SS-31 (élamipretide) est un tétrapeptide synthétique qui s'insère physiquement dans la membrane mitochondriale interne et stabilise la cardiolipine — le lipide qui maintient la chaîne de transport des électrons en fonctionnement efficace. Le MOTS-c est un peptide dérivé des mitochondries, encodé dans le génome mitochondrial lui-même, qui imite l'exercice au niveau cellulaire en activant l'AMPK et en reprogrammant le métabolisme. L'un est un outil de réparation structurelle. L'autre est un signal métabolique. Comprendre quelle approche correspond à votre situation est la différence entre une intervention ciblée et le tâtonnement.

Comprendre le déclin mitochondrial

Avant de comparer ces peptides, il est utile de comprendre ce qui dysfonctionne dans les mitochondries — et à quel endroit de ce processus chaque composé intervient.

La chaîne de transport des électrons (CTE)

Les mitochondries produisent l'ATP par phosphorylation oxydative — une chaîne de complexes protéiques (I à V) enchâssés dans la membrane mitochondriale interne. Les électrons circulent à travers ces complexes, pompant des protons pour créer un gradient qui entraîne l'ATP synthase. Un flux d'électrons efficace = une énergie efficace. Une « fuite » d'électrons = production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) = dommages oxydatifs = vieillissement accéléré.

La cardiolipine : La clé structurelle

La cardiolipine est un phospholipide unique trouvé presque exclusivement dans la membrane mitochondriale interne. Elle est essentielle pour :

• Maintenir l'intégrité structurelle des complexes de la CTE
• Faciliter le transfert d'électrons entre le Complexe III et le Complexe IV via le cytochrome c
• Permettre la formation de supercomplexes (les Complexes I+III+IV s'agrègent pour l'efficacité)
• Maintenir la courbure des crêtes (les replis qui augmentent la surface membranaire)

Avec le vieillissement et le stress oxydatif, la cardiolipine est peroxydée (dommages oxydatifs à ses chaînes d'acides gras insaturés). Cela déstabilise la CTE, augmente la fuite d'électrons, produit plus d'ERO, qui endommagent plus de cardiolipine — un cercle vicieux qui conduit le déclin mitochondrial (1).

La dimension de signalisation

Au-delà de l'intégrité structurelle, les mitochondries communiquent avec le noyau par « signalisation rétrograde » — des signaux mitochondries-vers-noyau qui régulent l'expression génique. Le MOTS-c est l'un de plusieurs peptides dérivés des mitochondries (PDM) qui servent de ces signaux, traduisant le statut mitochondrial en instructions métaboliques pour toute la cellule.

SS-31 (Élamipretide) : L'approche structurelle

Qu'est-ce que le SS-31 ?

Le SS-31 (également connu sous les noms d'élamipretide, Bendavia ou MTP-131) est un tétrapeptide synthétique perméable aux cellules avec la séquence D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2 (où Dmt = 2',6'-diméthyltyrosine). Il a été développé par Hazel Szeto et Peter Bhatt au Weill Cornell Medical College et est le peptide ciblé sur les mitochondries le plus avancé cliniquement en existence.

Le SS-31 porte une charge 3+ au pH physiologique, ce qui conduit son accumulation sélective dans les mitochondries — la membrane mitochondriale interne possède un potentiel membranaire fortement négatif (-180 mV), et les molécules chargées positivement s'y concentrent par attraction électrostatique. Le SS-31 atteint une concentration >1000 fois supérieure dans les mitochondries par rapport au cytoplasme (2).

Mécanisme d'action

Une fois enchâssé dans la membrane mitochondriale interne, le SS-31 :

1. Se lie directement à la cardiolipine — interagissant spécifiquement avec le groupe de tête et stabilisant le lipide contre la peroxydation (3)

2. Empêche l'activité peroxydase du cytochrome c — le cytochrome c peut devenir une peroxydase lorsqu'il interagit avec la cardiolipine peroxydée, endommageant davantage la membrane. Le SS-31 bloque cette interaction (4)

3. Stabilise les supercomplexes de la CTE — en maintenant l'intégrité de la cardiolipine, le SS-31 préserve l'architecture des supercomplexes (I+III2+IV) qui permet un acheminement efficace des électrons (5)

4. Réduit la fuite d'électrons — un flux d'électrons plus efficace = moins de production d'ERO = moins de dommages oxydatifs = fonction mitochondriale préservée

5. Améliore la production d'ATP — résultat net de tout ce qui précède : plus d'énergie par oxygène consommé, moins de gaspillage

Données d'essais cliniques

Le SS-31/élamipretide est le seul peptide mitochondrial à avoir complété de multiples essais cliniques humains :

Insuffisance cardiaque (TAZPOWER, NCT03098056) :

• Essai de Phase 2/3 dans le syndrome de Barth (trouble génétique de la cardiolipine)
• Amélioration de la distance de marche de 6 minutes de 57 mètres par rapport à la valeur de base
• Amélioration du volume d'éjection cardiaque
• Désignation de thérapie révolutionnaire (Breakthrough Therapy) accordée par la FDA (6)

Myopathie mitochondriale primaire (MMPOWER, NCT03323749) :

• Amélioration de la distance de marche de 6 minutes
• Amélioration des résultats rapportés par les patients
• Significativité statistique mitigée ayant conduit à des études en cours

Dégénérescence maculaire liée à l'âge (ReCLAIM, NCT03891875) :

• Amélioration de la meilleure acuité visuelle corrigée
• Amélioration de la fonction visuelle en faible luminance
• Soutient le rôle mitochondrial dans la dégénérescence rétinienne

Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (PROGRESS-HF) :

• Essai de Phase 2 montrant une amélioration des marqueurs de fonction cardiaque
• Réduction du volume télédiastolique ventriculaire gauche

Pour quoi le SS-31 est-il le meilleur ?

Basé sur le mécanisme et les données cliniques, le SS-31 excelle pour :

• Inverser les dommages mitochondriaux existants (réparation structurelle)
• Déclin lié à l'âge dans les organes à haute densité mitochondriale (cœur, cerveau, rétine, muscle)
• Récupération post-ischémique (prévention des lésions de reperfusion)
• Troubles mitochondriaux génétiques (syndrome de Barth, myopathie mitochondriale primaire)
• Stress mitochondrial aigu (chirurgie, maladie, toxicité mitochondriale médicamenteuse)

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MOTS-c : L'approche mimétique de l'exercice

Qu'est-ce que le MOTS-c ?

Le MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA-c) est un peptide de 16 acides aminés encodé dans le génome mitochondrial — spécifiquement dans le gène de l'ARNr 12S. Découvert par le laboratoire du Dr Changhan Lee à l'USC en 2015, il a été l'un des premiers peptides dérivés des mitochondries (PDM) confirmés comme ayant une fonction de signalisation biologique significative (7).

Contrairement au SS-31 (qui est synthétique), le MOTS-c est endogène — vos mitochondries le produisent naturellement. Les niveaux circulants déclinent avec l'âge, corrélant avec le dysfonctionnement métabolique, la capacité d'exercice réduite et la résistance accrue à l'insuline (8).

Mécanisme d'action

Le MOTS-c opère par un mécanisme fondamentalement différent du SS-31 :

1. Activation de l'AMPK — Le MOTS-c active la protéine kinase activée par l'AMP, le capteur métabolique maître qui déclenche les mêmes programmes cellulaires que l'exercice : captation accrue du glucose, oxydation des acides gras, biogenèse mitochondriale et autophagie (9)

2. Interférence avec le cycle folate-méthionine — Le MOTS-c inhibe le cycle des folates, ce qui augmente l'AICAR (un activateur endogène de l'AMPK), fournissant une activation métabolique soutenue (10)

3. Translocation nucléaire — Sous stress métabolique, le MOTS-c se transloque des mitochondries vers le noyau, où il interagit avec des facteurs de transcription pour réguler les réponses de stress adaptatif (11)

4. Sensibilisation à l'insuline — Indépendamment de l'AMPK, le MOTS-c améliore la signalisation de l'insuline dans le muscle squelettique, améliorant l'élimination du glucose (12)

5. Biogenèse mitochondriale — Par la régulation à la hausse de PGC-1alpha (en aval de l'AMPK), le MOTS-c stimule la création de nouvelles mitochondries — pas seulement la réparation de celles existantes

L'effet mimétique de l'exercice

Le MOTS-c a gagné l'étiquette de « mimétique de l'exercice » car il active bon nombre des mêmes voies que l'exercice :

• Activation de l'AMPK (le déclencheur métabolique principal de l'exercice)
• Translocation accrue de GLUT4 (captation du glucose dans le muscle)
• Oxydation améliorée des acides gras (combustion des graisses)
• Activation de PGC-1alpha (biogenèse mitochondriale)
• Sensibilité améliorée à l'insuline
• Inflammation réduite (via suppression du NF-kB médiée par l'AMPK)

Une étude de 2016 a démontré que l'administration de MOTS-c chez la souris prévenait la résistance à l'insuline liée à l'âge et induite par un régime riche en graisses, réduisait la prise de poids et améliorait la performance physique — des effets comparables à l'exercice régulier (13).

Données de recherche

Vieillissement et métabolisme :

• Inversion de la résistance à l'insuline dépendante de l'âge chez les souris âgées
• Prévention de l'obésité induite par un régime riche en graisses
• Amélioration de la capacité d'exercice chez les animaux âgés de 20-30 %
• Réduction des marqueurs inflammatoires (IL-6, TNF-alpha)

Performance à l'exercice :

• Capacité d'endurance améliorée indépendamment de l'entraînement
• Récupération améliorée après stress métabolique
• Captation accrue du glucose par le muscle squelettique durant l'exercice
• Maintien de la masse musculaire durant la restriction calorique

Signaux de longévité :

• Les populations centenaires montrent des polymorphismes spécifiques de MOTS-c (m.1382A>C) associés à la longévité (14)
• Les niveaux circulants de MOTS-c corrèlent avec la santé métabolique à travers les groupes d'âge
• L'exercice augmente les niveaux circulants de MOTS-c (suggérant qu'il médie certains bénéfices de l'exercice)

Pour quoi le MOTS-c est-il le meilleur ?

• Optimisation métabolique (sensibilité à l'insuline, composition corporelle)
• Amélioration de l'exercice (surtout pour ceux avec une capacité d'exercice limitée)
• Déclin métabolique lié à l'âge (le problème « je pouvais tout manger avant »)
• Construction de NOUVELLES mitochondries (biogenèse vs réparation)
• Prévention/inversion de l'obésité et du syndrome métabolique
• Complémentation d'un programme d'exercice (amplification des adaptations à l'entraînement)

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SS-31 vs MOTS-c : La comparaison détaillée

Résumé des mécanismes

Quand chacun excelle

Choisissez le SS-31 quand :

• Des dommages mitochondriaux existants nécessitent réparation (vieillissement, ischémie, exposition toxique)
• Une intervention aiguë est nécessaire (post-chirurgie, maladie aiguë)
• L'organe cible a une haute densité mitochondriale (cœur, cerveau, rétine)
• Dysfonction mitochondriale génétique (syndrome de Barth, MELAS, etc.)
• Un délai d'action rapide est souhaité
• Dommage structurel mitochondrial > déficit de signalisation métabolique

Choisissez le MOTS-c quand :

• L'objectif est l'optimisation métabolique et la sensibilité à l'insuline
• Vous voulez amplifier les bénéfices de l'exercice
• Construire une nouvelle capacité mitochondriale (biogenèse) est la priorité
• Déclin métabolique lié à l'âge sans maladie mitochondriale manifeste
• Amélioration de la composition corporelle (perte de gras, maintien de la masse maigre)
• Contexte préventif/d'optimisation plutôt que de réparation thérapeutique
• Vous voulez un effet « exercice en bouteille » pour les jours où vous ne pouvez pas vous entraîner

Utilisez les deux quand :

• Une optimisation mitochondriale complète est souhaitée
• Population vieillissante (50+) avec à la fois déclin structurel et dysfonction métabolique
• Récupération post-maladie grave (réparer les dommages existants + construire de la nouvelle capacité)
• Performance athlétique au plus haut niveau (réparation + biogenèse + optimisation métabolique)

Protocoles de dosage

Dosage du SS-31

Les essais cliniques ont utilisé des doses allant de 0,01 à 0,25 mg/kg en sous-cutané. Les protocoles de la communauté se situent typiquement à :

Administration : Injection sous-cutanée. Le SS-31 n'est pas biodisponible par voie orale (peptide, bien que petit, nécessite une injection pour la délivrance systémique).

Timing : Le dosage matinal est le plus courant. Certains utilisateurs dosent avant l'entraînement pour une efficacité mitochondriale aiguë durant l'exercice.

Dosage du MOTS-c

Aucun dosage humain standardisé n'existe. Protocoles de la communauté basés sur la mise à l'échelle allométrique à partir d'études animales :

Administration : Injection sous-cutanée. Certains expérimentateurs rapportent une utilisation sublinguale, mais les données d'absorption manquent.

Timing : Le dosage pré-exercice (45-60 minutes avant l'entraînement) peut être optimal étant donné les effets amplificateurs de l'exercice du MOTS-c. Jours sans entraînement : le matin.

Protocole combiné

Pour les utilisateurs utilisant les deux :

• SS-31 : 20 mg sous-cutané, matin quotidien
• MOTS-c : 5-10 mg sous-cutané, pré-entraînement ou le matin les jours de repos
• Durée : 8-12 semaines
• Justification : Le SS-31 répare et optimise les mitochondries existantes ; le MOTS-c signale la création de nouvelles

Effets secondaires et sécurité

Profil de sécurité du SS-31

D'après les données d'essais cliniques (les informations de sécurité les plus robustes disponibles pour tout peptide mitochondrial) :

Courants :

• Réactions au site d'injection (légères, transitoires)
• Maux de tête (premiers jours, se résolvent)

Occasionnels :

• Symptômes gastro-intestinaux légers
• Étourdissements (transitoires)

Non observés dans les essais :

• Toxicité cardiaque
• Hépatotoxicité
• Néphrotoxicité
• Perturbation hormonale
• Immunosuppression

Les essais cliniques ont démontré que le SS-31 était bien toléré à toutes les doses testées, sans toxicités dose-limitantes identifiées. Le profil de sécurité est remarquablement propre pour un composé ciblé sur les mitochondries (15).

Profil de sécurité du MOTS-c

Moins de données cliniques disponibles, mais l'expérience préclinique et humaine précoce suggère :

Rapportés :

• Irritation au site d'injection (standard pour les peptides sous-cutanés)
• Hypoglycémie transitoire si dosé avec un apport insuffisant en glucides (l'activation de l'AMPK augmente la captation du glucose)
• Légère fatigue durant les premiers jours (adaptation métabolique)

Préoccupations théoriques :

• L'activation soutenue de l'AMPK pourrait théoriquement altérer l'anabolisme médié par mTOR — pertinent pour ceux qui priorisent la construction musculaire
• L'interférence avec le cycle des folates à très hautes doses pourrait théoriquement affecter la méthylation de l'ADN

Recommandation pratique : Ne dosez pas le MOTS-c à jeun si vous êtes sujet à l'hypoglycémie. Avoir des glucides disponibles dans les 1-2 heures suivant le dosage empêche l'effet hypoglycémiant de devenir symptomatique.

Surveillance par analyses sanguines

Pour l'un ou l'autre peptide :

• Glycémie à jeun et HbA1c (MOTS-c surtout)
• Insuline à jeun (suivre l'amélioration de la sensibilité à l'insuline)
• Lactate (peut diminuer à mesure que l'efficacité mitochondriale s'améliore)
• Niveaux de CoQ10 (contexte pour la fonction mitochondriale)
• CRP (les deux peuvent réduire l'inflammation systémique)
• Bilan lipidique (la fonction mitochondriale affecte le métabolisme lipidique)

Qui devrait envisager les peptides mitochondriaux ?

Candidats idéaux

• Adultes de plus de 40 ans connaissant un déclin lié à l'âge en énergie, récupération ou fonction cognitive
• Patients post-COVID avec fatigue persistante (le dysfonctionnement mitochondrial est impliqué dans le COVID long)
• Athlètes cherchant une optimisation de performance au-delà des adaptations standard à l'entraînement
• Patients atteints du syndrome métabolique (surtout pour le MOTS-c — sensibilité à l'insuline)
• Ceux avec des antécédents familiaux de maladie mitochondriale ou de maladie cardiovasculaire précoce
• En récupération de chimiothérapie (de nombreux agents de chimiothérapie endommagent les mitochondries)
• Fatigue chronique d'origine inconnue (le dysfonctionnement mitochondrial est sous-diagnostiqué)

Interventions complémentaires

Les peptides mitochondriaux fonctionnent le mieux aux côtés de fondations du mode de vie :

• Exercice (le stimulus naturel le plus fort pour la biogenèse mitochondriale)
• Exposition au froid (régule à la hausse PGC-1alpha et le découplage mitochondrial)
• Supplémentation en CoQ10 (soutient directement la chaîne de transport des électrons)
• Précurseurs du NAD+ (NMN/NR — carburant pour les enzymes mitochondriales)
• Alimentation à temps restreint (active naturellement l'AMPK, complète le MOTS-c)
• Optimisation du sommeil (la réparation mitochondriale se produit durant le sommeil)

Statut légal et disponibilité au Canada

Ni le SS-31 ni le MOTS-c ne sont approuvés comme produits pharmaceutiques au Canada. Les deux sont disponibles comme peptides de recherche — ne sont pas des substances contrôlées, ne nécessitent pas d'ordonnance, et sont légalement disponibles à l'achat à des fins de recherche.

Novo Pharma propose à la fois le SS-31 et le MOTS-c avec tests de pureté par des tiers, stockage en chaîne du froid approprié et expédition domestique canadienne pour garantir l'intégrité des peptides.

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Foire aux questions

Puis-je prendre le SS-31 et le MOTS-c ensemble ?

Oui. Ils opèrent par des mécanismes complètement différents (réparation structurelle vs signalisation métabolique) et il n'y a pas d'interaction connue. De nombreux protocoles avancés de longévité combinent les deux pour une optimisation mitochondriale complète — le SS-31 répare et stabilise les mitochondries existantes tandis que le MOTS-c stimule la création de nouvelles.

Combien de temps avant de remarquer les effets des peptides mitochondriaux ?

Le SS-31 peut produire des améliorations perceptibles de l'énergie et de la tolérance à l'exercice en 1-2 semaines (la réparation structurelle est relativement rapide une fois que le composé atteint la cible). Le MOTS-c prend typiquement 2-4 semaines pour des améliorations subjectives de l'énergie et du métabolisme, car la biogenèse mitochondriale et la reprogrammation métabolique sont des processus graduels.

Les peptides mitochondriaux remplacent-ils le CoQ10 ou le NMN ?

Non. Ils complètent ces suppléments. Le CoQ10 est un composant de la chaîne de transport des électrons elle-même (une molécule dans la machine). Le NMN/NR fournit du NAD+ (carburant pour les enzymes mitochondriales). Le SS-31 stabilise la membrane structurelle. Le MOTS-c signale la création de plus de machines. Ils travaillent à différents niveaux et se combinent logiquement.

Le MOTS-c est-il un remplacement de l'exercice ?

Pas exactement. Le MOTS-c active de nombreuses voies mimétiques de l'exercice et peut partiellement substituer les effets métaboliques de l'exercice (sensibilité à l'insuline, oxydation des graisses, activation de l'AMPK). Cependant, l'exercice fournit des bénéfices supplémentaires (charge mécanique pour la densité osseuse, conditionnement cardiovasculaire, coordination neuromusculaire) qu'aucun peptide ne reproduit. Le MOTS-c est mieux considéré comme un amplificateur des bénéfices de l'exercice ou un pont partiel durant les périodes où l'entraînement est limité.

Les peptides mitochondriaux sont-ils sûrs à long terme ?

Le SS-31 dispose des données de sécurité à long terme les plus complètes provenant d'essais cliniques (jusqu'à 168 semaines dans certaines études d'extension) sans signaux préoccupants. Le MOTS-c est endogène — votre corps le produit naturellement — ce qui fournit une assurance théorique, bien que la supplémentation exogène à des niveaux supraphysiologiques manque de données humaines à long terme. Les approches conservatrices incluent le cyclage (8-12 semaines d'utilisation, 4 semaines d'arrêt) et la surveillance des biomarqueurs pertinents.

Conclusion

Le SS-31 et le MOTS-c représentent deux philosophies complémentaires pour l'optimisation mitochondriale. Le SS-31 est l'ingénieur de précision — stabilisant physiquement la membrane mitochondriale interne, protégeant la cardiolipine et restaurant l'efficacité de la chaîne de transport des électrons. Le MOTS-c est le messager métabolique — activant les mêmes programmes cellulaires que l'exercice, stimulant la biogenèse mitochondriale et améliorant la sensibilité à l'insuline au niveau de l'organisme entier.

Aucun n'est universellement « meilleur ». Le bon choix dépend de votre situation spécifique :

• Dommage ou maladie mitochondriale existante → SS-31
• Optimisation métabolique et amélioration de l'exercice → MOTS-c
• Déclin lié à l'âge complet → Les deux

Ce qui est clair, c'est que les peptides mitochondriaux représentent la prochaine frontière en science de la longévité et de la performance. À mesure que les données cliniques continuent de s'accumuler (le SS-31 est déjà en essais de Phase 3), ces composés passent de la frange expérimentale à l'intervention fondée sur les preuves.

Novo Pharma propose à la fois le SS-31 et le MOTS-c avec vérification de pureté par des tiers et expédition domestique canadienne pour les chercheurs.

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Références :

1. Paradies G, et al. Oxidative stress, mitochondrial bioenergetics, and cardiolipin in aging. Free Radic Biol Med. 2010;48(10):1286-1295.
2. Zhao K, et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690.
3. Birk AV, et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261.
4. Szeto HH. First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. Br J Pharmacol. 2014;171(8):2029-2050.
5. Chavez JD, et al. Mitochondrial protein interaction landscape of SS-31. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(26):15363-15373.
6. Reid Thompson W, et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471-478.
7. Lee C, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443-454.
8. Du C, et al. Circulating MOTS-c levels are decreased in obese male subjects and associated with insulin resistance. BMC Endocr Disord. 2022;22(1):77.
9. Kim KH, et al. MOTS-c mediates mitochondrial-nuclear communication in exercise. Cell Metab. 2018;28(4):532-534.
10. Lee C, et al. MOTS-c targets the folate-methionine cycle to activate AMPK. Nature. 2015;527(7578):S1-S2.
11. Kim KH, et al. Mitochondrial-derived peptides as novel regulators of metabolism. J Physiol. 2017;595(21):6613-6621.
12. Reynolds JC, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470.
13. Lee C, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443-454.
14. Zempo H, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692-1717.
15. Karaa A, et al. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.